endozomal kaçış

Grip virüsünü taklit eden nanoparçacığın bir konak hücreye mRNA’ya girip salmasını gösteren resim (üstte). Nanoparçacığın yüzeyindeki özel bir protein, onu endozomal membranla kaynaşmasını tetikleyerek mRNA yükünün konak hücreye (altta) güvenli bir şekilde kaçmasına izin verir. Kredi: Angewandte Chemie Uluslararası Sürümü

California San Diego Üniversitesi’ndeki nanomühendisler, haberci sunmak için yeni ve potansiyel olarak daha etkili bir yol geliştirdiler. RNA (mRNA) hücrelere aktarılır. Yaklaşımları, grip virüsünü taklit eden nanopartiküller içinde mRNA’yı paketlemeyi içerir – RNA gibi genetik materyali hücrelerin içine iletmek için doğal olarak verimli bir araç.

Yeni mRNA iletim nanoparçacıkları, dergide yakın zamanda yayınlanan bir makalede anlatılmıştır. Angewandte Chemie Uluslararası Sürümü.

Çalışma, ilaç dağıtımı alanındaki büyük bir zorluğu ele alıyor: büyük biyolojik ilaç moleküllerini güvenli bir şekilde hücrelere almak ve onları endozom adı verilen organellerden korumak. bunlar minik asit-hücre içindeki dolu kabarcıklar, girmeye çalışan büyük molekülleri yakalayan ve sindiren bariyerler görevi görür. Biyolojik terapötiklerin hücreye girdikten sonra işlerini yapabilmeleri için endozomlardan kaçmanın bir yoluna ihtiyaçları vardır.

“Mevcut mRNA dağıtım yöntemleri çok etkili endozomal kaçış mekanizmalarına sahip değil, bu nedenle hücrelere gerçekten salınan ve etki gösteren mRNA miktarı çok düşük. UC San Diego Jacobs Mühendislik Okulu’nda nanomühendislik profesörü olan kıdemli yazar Liangfang Zhang, bunların çoğu, yönetildikleri zaman boşa harcanıyor” dedi.

Zhang, verimli endozomal kaçışın elde edilmesinin mRNA aşıları ve terapileri için bir oyun değiştirici olacağını açıkladı. “Hücrelere daha fazla mRNA alabilirseniz, bu çok daha düşük dozda bir mRNA aşısı alabileceğiniz anlamına gelir ve bu, aynı etkinliği elde ederken yan etkileri azaltabilir.” Ayrıca, bazı gen terapisi formlarında kullanılan küçük enterferans yapan RNA’nın (siRNA) hücrelere verilmesini iyileştirebilir.

Doğada, virüsler endozomdan kaçmak için çok iyi bir iş çıkarır. Örneğin influenza A virüsünün yüzeyinde hemaglutinin adı verilen ve endozom içindeki asit tarafından aktive edildiğinde virüsü kendi zarını endozomal zarla kaynaştırması için tetikleyen özel bir protein vardır. Bu endozomu açar ve virüsün genetik materyalini yok edilmeden konak hücreye bırakmasını sağlar.

Zhang ve ekibi, grip virüsünün bunu yapma yeteneğini taklit eden mRNA dağıtım nanoparçacıkları geliştirdi. Nanoparçacıkları yapmak için araştırmacılar, hücre zarlarında hemaglutinin proteinini ifade etmek için laboratuvarda genetik olarak tasarlanmış hücreler. Daha sonra zarları hücrelerden ayırdılar, küçük parçalara ayırdılar ve içinde mRNA molekülleri ile önceden paketlenmiş biyolojik olarak bozunabilir bir polimerden yapılmış nanopartiküller üzerine kapladılar.

Bitmiş ürün, bir hücreye girebilen, endozomdan ayrılabilen ve işini yapmak için mRNA yükünü serbest bırakabilen grip virüsü benzeri bir nanoparçacıktır: hücreye protein üretme talimatını verir.

Araştırmacılar nanoparçacıkları farelerde test ettiler. Nanopartiküller, adı verilen biyolüminesan bir proteini kodlayan mRNA ile paketlendi. Kıbrıslı lusiferaz. Hem burundan (fareler, burun deliklerine uygulanan nanoparçacık içeren solüsyonun damlacıklarını soludu) hem de intravenöz enjeksiyon yoluyla uygulandı. Araştırmacılar, farelerin burunlarını görüntüledi ve kanını tahlil etti ve önemli miktarda biyolüminesans sinyali buldu. Bu, grip virüsü benzeri nanopartiküllerin mRNA yüklerini in vivo olarak hücrelere etkili bir şekilde ilettiğinin kanıtıydı.

Araştırmacılar şimdi sistemlerini terapötik mRNA ve siRNA yüklerinin teslimi için test ediyorlar.

Referans: Joon Ho Park, Animesh Mohapatra, Jiarong Zhou, Maya Holay, Nishta Krishnan, Dr. Weiwei Gao, Dr. Ronnie H. Fang, Prof. Liangfang Zhang , 25 Ekim 2021, Angewandte Chemie Uluslararası Sürümü.
DOI: 10.1002 / anie.202113671

Bu çalışma, Savunma Tehditlerini Azaltma Ajansı Ortak Bilim ve Teknoloji Ofisi Kimyasal ve Biyolojik Savunma (hibe HDTRA1-18-1-0014 ve HDTRA1-21-1-0010) tarafından desteklenmektedir.





#Nanomühendisler #mRNAnın #Hücrelere #Aktarılmasını #İyileştirmek #İçin #Grip #Virüsü #Kabuklarını #Kullanıyor