Silgi Enzimleri

Biyokimyacı, hücrelerimizdeki enzimlerin ne zaman yanlış gittiğini ve insan hastalığında yanlış davrandığını araştırır.

Delaware Üniversitesi araştırmacısı, silgi enzimlerinin neden yanlış gittiğini ve kansere yol açtığını araştırmak için NIH hibesi verdi.

Delaware Üniversitesi’nden biyokimyacı Jeff Mugridge, sözde mRNA silici enzimlerinin hücrelerimizde nasıl çalıştığını, bu silgilerin neden bazen yanlış davranıp kansere yol açabileceğini ve bilimin bu soruna olası çözümlerin yolunu nasıl açabileceğini anlamaya çalışıyor.

Ribonükleik asit (RNA) kopyalanan tek sarmallı bir moleküldür. DNA vücudumuzda. Messenger RNA (mRNA) molekülleri, hücrelerimize hayatta kalmak için ihtiyaç duydukları her şeyi nasıl yapacaklarını, örneğin proteinleri veya enzimleri ne zaman, nerede ve nasıl yapacaklarını söyleyen talimat kodunu taşır.

Vücudumuzdaki hücrelerin mRNA moleküllerini kontrol etmesinin birçok yolundan biri, onları mesajların iletilme şeklini ya ustaca ya da büyük ölçüde değiştiren farklı kimyasal gruplarla süslemektir.

Kimya ve biyokimya yardımcı doçenti Mugridge, silgi gibi davranabilen ve mRNA moleküllerinde bulunan metil grupları adı verilen kritik kimyasal grupları ortadan kaldırabilen spesifik enzimleri araştırmak için Ulusal Sağlık Enstitüleri’nden (NIH) yakın zamanda 1,956,466 dolar aldı.

Glioblastoma gibi tedavisi zor kanserlerde, bazen bu metil silici enzimler kanser hücrelerinde aşırı eksprese edilir – bu, aynı anda çok fazla silici enzimin çalıştığı anlamına gelir. Bu, mRNA moleküllerinin önemli bilgilerden yoksun kalmasına neden olabilir, bu da verdikleri mesajları kanserin ilerlemesine ve tümör büyümesine yol açacak şekilde değiştirebilir.

Jeff Mugridge Silgi Enzimlerini İnceliyor

Delaware Üniversitesi’nden Yardımcı Doçent Jeff Mugridge, vücudumuzdaki hücrelerimize nasıl çalışacaklarını söyleyen talimatlar ve kodlar taşıyan moleküller olan mRNA’dan önemli kimyasal grupları çıkarabilen silgi enzimleri üzerinde çalışıyor. Çalışma, bu silici enzimlerin hatalı davrandığı çeşitli insan hastalıkları için tedavi seçeneklerini bilgilendirme potansiyeline sahiptir. Kredi: Fotoğraf Evan Krape tarafından

Bu silici enzimlerin hangi metil gruplarının elimine edileceğine veya tutulacağına nasıl karar verdiği, sağlıklı hücrelerde metil gruplarını ne sıklıkla sildikleri veya bazı insan hastalıklarında neden hatalı davrandıkları hakkında çok az şey bilinmektedir.

Temel detayları ayırmak

Mugridge, laboratuvarında çalışan iki doktora öğrencisiyle birlikte, özellikle RNA demetilazları adı verilen bir silgi enzimi sınıfına bakıyor. Demetilazlar, gen ekspresyonunda ve glioblastoma veya akut miyeloid lösemi gibi kanserlerin ilerlemesinde önemli rol oynayan RNA üzerindeki metil gruplarını ortadan kaldırır.

RNA metilasyonu, bir anahtar gibi davranabilen ve hücrelerimizdeki belirli aktiviteleri açıp kapatabilen biyokimyasal bir süreçtir. Diğer şeylerin yanı sıra, düzgün şekillendirilmiş RNA molekülleri üretmek, proteinleri sentezlemek ve hücredeki RNA moleküllerinin ömrünü belirlemek için önemli olduğu bilinmektedir. MRNA üzerindeki metil modifikasyonları, hücre kaderi kararlarında ve gelişim sırasında embriyonik kök hücrelerin farklılaşma biçiminde de rol oynar.

Mugridge, bilim adamlarının son zamanlarda birkaç RNA metil modifikasyon silgisi belirlediklerini ve bu metil gruplarının bir mRNA transkriptinden hem yazılabileceği hem de silinebileceği merak uyandıran olasılığını artırdığını söyledi. Ancak bu silici enzimlerin RNA’da bulunan binlerce metil grubu arasından hangi spesifik metil gruplarını çıkaracağını nasıl tanıdığı ve seçtiği ve bunu ne sıklıkta yaptıkları tam olarak anlaşılamamıştır.

Her zaman mı oluyor yoksa nadir görülen bir olay mı? Sadece hastalıkta mı yoksa belirli hücre tiplerinde mi oluyor? Bunlar Mugridge ve ekibinin yanıtlamayı planladığı sorulardan bazıları. Araştırma ekibi ayrıca proteinlerin ve C vitamini gibi diğer kofaktörlerin hücredeki demetilaz aktivitesini nasıl düzenlediğini keşfedecek.

Mugridge, “Uzun vadede, bu demetilaz enzimlerinin nasıl çalıştığına dair yüksek çözünürlüklü bir resme sahipsek, o zaman her silginin farklı insan hastalıkları ve hastalık ilerlemesiyle nasıl bağlantılı olduğunu anlamaya başlayabiliriz” dedi. “Bu bize, bu enzimlerden hangilerinin inhibisyon için hedefleneceği ve örneğin kanserde tümör ilerlemesini nasıl yavaşlatacağı hakkında daha iyi bilgi verecektir.”

Örneğin, glioblastomada FTO olarak bilinen bir silici enzim aşırı eksprese edilir, yani glioblastoma hücreleri normal hücrelere kıyasla çok daha fazlasını yapar. Bu, kanser hücrelerinde RNA üzerinde, kanserin ilerlemesi için önemli gibi görünen çok sayıda metil silme aktivitesine yol açar. Araştırmalar, FTO’nun bir ilaçla inhibe edildiğinde, glioblastomda kanser ilerlemesini yavaşlattığını göstermiştir. Bununla birlikte, kanserleri tedavi etmek için RNA demetilaz enzimlerini seçici ve etkili bir şekilde hedefleyebilen terapötikler, bilim adamlarının gözünden kaçtı.

Mugridge ve ekibi, bu demetilaz enzimlerinin nasıl çalıştığının ve hücrenin işlevlerini nasıl kontrol ettiğinin moleküler ayrıntılarını çözebilirse, hangi metil gruplarının RNA’dan silineceğini manipüle etmenin yollarını arayabilirler ve yanlış davranış silgisini düzeltmeye yardımcı olacak terapötiklerin yolunu açabilirler. Hastalıkta enzimler.

“RNA molekülünün nasıl bağlandığını, protein yüzeyinde tam olarak nereye bağlandığını ve belirli moleküllerle nasıl etkileştiğini anlasaydık. amino asitler Proteini oluşturan, yapbozun eksik parçalarını doldurabilir ve daha sonra hücrelerdeki bu silme aktivitesini izlemek veya etkilemek için araçlar geliştirebiliriz” dedi.

En küçük ayrıntılarda ipucu aramak

Brown Laboratuvarı’nda Mugridge ve öğrencileri bakteri hücrelerinde proteinler üretir ve daha sonra ilgili spesifik RNA demetilazlarını saflaştırır ve izole eder. Kimya-Biyoloji Arayüzü programından doktora öğrencisi olan Brittany Shimanski, silgi enzimlerinin nasıl çalıştığını daha iyi anlamak ve hedeflerini seçmek için biyokimya ve yapısal biyoloji çalışmaları yapmak için bu saflaştırılmış enzimleri kullanıyor.

Mugridge, ekibin etki gösterdikleri değiştirilmiş RNA gruplarıyla kompleks halinde proteinlerin kristallerini büyütebilirse, onları ulusal bir laboratuvara götürebileceğini ve enzimin şeklinin 3 boyutlu görüntülerini elde etmek için yüksek yoğunluklu X-ışınları ile çekebileceklerini açıkladı. , tüm atomların nerede bulunduğu ve enzimlerin silecekleri metillenmiş RNA’ya nasıl bağlandıkları hakkında bilgiler dahil.

Bu atomik ölçekli yapısal biyoloji bilgisi, bir enzimin nasıl çalıştığına dair kritik bilgiler sağlayabilir ve ayrıca doktora öğrencisi Luke Calzini’nin bu silici enzimlerin farklı proteinler veya C vitamini gibi küçük moleküllü ko-faktörler tarafından nasıl kontrol edildiğini anlamak için yaptığı çalışmaları bilgilendirecektir. aktivitelerini veya seçiciliklerini değiştirebilirler.

Çalışma, bilim insanlarına hücrelerde belirli sorular sormanın yeni yollarını da verebilir.

Mugridge, “Farklı hastalıkların nasıl çalıştığını ve RNA metilasyonundaki değişikliklerden nasıl etkilendiklerini anlamak için önemli olabilecek önemli bir sorun üzerinde çalıştığımızı hissediyoruz” dedi.

Yeni beş yıllık proje, NIH’nin En Üst Düzey Araştırmacı Araştırma Ödülü (MIRA) programı aracılığıyla finanse ediliyor.





#Silgi #Enzimleri #Neden #Yanlış #Gidiyor #Kansere #Yol #Açıyor