Virüs çalmak DNA kavramı

DNA Yaşlanan telomerlerin neden olduğu hasar sinyali, insan ACE2 ekspresyonunu arttırır. SARS-CoV-2 hücre reseptörü.

SARS-CoV-2 pandemik koronavirüs hastalığına neden oluyor COVID-19Bu, daha şiddetli semptomlar gösteren ve hastaneye yatış ve ölüm riski daha yüksek olan yaşlı insanlar için daha zararlıdır. Fabrizio d’Adda di Fagagna liderliğindeki bir grup İtalyan ve Amerikalı araştırmacı, virüsün hücre girişine aracılık etmek için gerekli olan virüs için hücre reseptörü ACE2’nin ekspresyonunun, yaşlanan farelerin ve insanların akciğerlerinde arttığını bildiriyor. . Ayrıca, ACE2 ekspresyonunun, kültürlenmiş insan hücrelerinde ve farelerde telomer kısalması veya işlev bozukluğu – yaşlanmanın ortak ayırt edici özellikleri – üzerine arttığını gösteriyorlar. Bu artış, işlevsiz telomerlerin ortaya çıkardığı bir DNA hasar yanıtına bağlıdır. tarafından bugün yayınlanan bulgular EMBO Raporları yaşlıların SARS-CoV-2’ye karşı artan duyarlılığı için olası bir moleküler açıklama sağlayın.

Yaşlılarda bir SARS-CoV-2 enfeksiyonuna yanıt olarak ciddi semptom ve ölüm olasılığının daha yüksek olmasının nedenleri belirsizliğini koruyor. ACE2 ekspresyonu, örneğin SARS-CoV-2 ile ilk temas noktası olan nazal epitelde, hastaların yaşı ile pozitif olarak ilişkilidir. Çocuklarda yetişkinlere göre daha düşük ACE2 ekspresyonu, COVID-19’un çocuklarda neden daha az yaygın olduğunu açıklayabilir ve ACE2 reseptörünün ekspresyonu ve dağılımı, COVID-19’un ilerlemesi ve prognozu ile ilgili olabilir. Araştırma bulguları şimdi, alveolar epitelyal tip II hücreler (ATII) dahil olmak üzere yaşlanan insan ve fare akciğerlerinde ACE2 protein ekspresyonunun yükseldiğini gösteriyor. Akciğerlerde, ACE2 çoğunlukla ATII hücrelerinin yüzeyinde bulunur ve bu nedenle bu hücreler muhtemelen akciğerlerdeki SARS-CoV-2 enfeksiyonunun birincil hedefidir. SARS-CoV-2 esas olarak solunum damlacıkları yoluyla yayılır ve akciğer, virüsün ilk hedef organıdır. Gerçekten de, pnömoni, %91’lik bir oluşumla COVID-19 hastalarında görülen en yaygın komplikasyondur.

Yaşlanma sırasında ACE2’nin yukarı regülasyonunun altında yatan moleküler mekanizmayı ortaya çıkarmak için araştırmacılar, yaşlanmanın bazı önemli yönlerini özetleyen in vitro ve in vivo modellere yöneldiler. Yaşlanma, insanlar da dahil olmak üzere farklı türlerde bir dizi dokuda telomer kısalması ve hasar ile ilişkilidir. Telomerler, tekrarlanan hücre replikasyon döngüleri sırasında kromozom uçlarını kısalmaktan korumak için gerekli olan lineer kromozomların uçlarındaki bölgelerdir ve bu da önemli genetik bilgilerin kaybına neden olur. Telomerler kritik derecede kısaldıklarında, DNA’nın kırılması ve DNA hasar tepki yollarını aktive etmesi olarak algılanırlar. Milano’da IFOM’da ve Pavia’da CNR-IGM’de çalışan D’Adda di Fagagna ve meslektaşları, DNA hasar yanıt yolunun önemli bir enzimi olan ATM’yi hedefleyerek genel DNA hasar yanıtını engellediler ya da özellikle telomerik kullanarak telomerik DNA hasar yanıtını engellediler. antisens oligonükleotitler (tASO). Her iki yaklaşım da yaşlanan kültürlenmiş hücrelerde ve farelerde telomer hasarının ardından ACE2 geni ve protein upregülasyonunu önler. Grup ayrıca, aynı sonuçlarla, telomer kısalmasının yokluğunda telomerlerde DNA hasar yanıtının spesifik olarak aktive edildiği bir hücre kültürü modeli kullandı. Bu bulgular, bunun telomerik kısalmadan ziyade DNA hasar yanıtı aktivasyonu olduğunu göstermektedir. başlı başına, bu ACE2 upregülasyonundan sorumludur. SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı yaş duyarlılığı mekanizmasını anlamak, prensipte telomerik DNA hasar yanıtının tASO aracılı inhibisyonunun kullanımını içerebilen hedefe yönelik terapötik yaklaşımlar için önemlidir.

ACE2 ayrıca kan basıncının düzenlenmesinde ve sıvı ve tuz dengesinde rol oynar ve örneğin kalp ve böbrek gibi diğer insan dokularında eksprese edilir. Bu nedenle burada bildirilen bulguların COVID-19’un ötesinde daha geniş tıbbi etkileri olabilir.

Bununla birlikte, ACE2 ekspresyonunun azaltılmasının, in vivo modellerde SARS-CoV-2 enfeksiyon oranları ve COVID-19 semptomlarının şiddeti üzerinde yararlı etkileri olup olmadığını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. DNA hasar yanıtı sinyallemesinin Ace2 gen ekspresyonunun artmasına nasıl yol açtığını anlamak için daha fazla çalışma yapılması gerekiyor.

Referans: Sara Sepe, Francesca Rossiello, Valeria Cancila, Fabio Iannelli, Valentina Matti, Giada Cicio, Matteo Cabrini, Eugenia Marinelli, Busola R Alabi , Alessia di Lillo, Arianna Di Napoli, Jerry W Shay, Claudio Tripodo ve Fabrizio d’Adda di Fagagna, 2 Aralık 2021, EMBO Raporları.
DOI: 10.15252/embr.202153658





#Yaşlılarda #DNA #Hasar #Tepkisi #COVID19a #Duyarlılığı #Artırabilir